Bill Gates가 보내 준 노트(‘Gates Notes)’
   ☼ Bill & Melinda Gates 재단 지원 최신 말라리아 퇴치기술
 
: 유전자 드라이버(Gene Drive, Crispr) 기술로 실험실에서 만들어 낸 모기로 말라리아 퇴치기술 (말라리아를 옮기는 모기 암컷의 X-염색체 파괴 기술을 만나요)  
(Mosquito Week: Test-tube mosquitoes might help us beat malaria
Meet the X-shredder) 


By Bill Gates  | April 15, 2019

It’s Mosquito Week again on the Gates Notes. This year I’m exploring some of the science behind malaria and other mosquito-borne diseases. You can read below about how gene editing could play a key role in eradicating malaria. I’ve also written about amazing advances in tracking the disease and how the parasite is a deadly shapeshifter.
☺ ‘Gates 쪽지’에 다시 모기 주간이군요. 올해 나는 몇 가지 말라리아와 모기로 매개되는 병에 관한 과학을 탐험해 볼까 해요. 아래에 새로운 방법의 유전자 편집(gene editing)기술이 어떻게 말라리아를 박멸(撲滅)하는 데 주요한 역할을 할 수 있다는 것을 보여 줍니다. 그리고 이 병과 모기 기생체 즉 말라리아(parasite- Plasmodium)가 어떻게 치명적인 변신(變身)을 하는지를 추적하는 놀라운 진전을 소개하고자 합니다. 

Humans have spent thousands of years inventing new ways to kill mosquitoes. The Romans did it by draining swamps. Today you might have a bug zapper in your back yard. In low- and middle-income countries, it’s common to see people spraying insecticides or setting up sticky traps baited with sugar.
☺ 인류는 수천 년 동안 모기를 죽이는 방법을 고안해 왔지요. 고대 로마에서는 모기 서식지인 물웅덩이를 없앴고 오늘날은 뒤뜰에 모기 박멸기를 두기도 하지요. 저소득 국가에서는 보통 살충제를 치거나 설탕을 묻힌 끈끈이를 사용하지요.
 
But evolution is smart. It is one-upping us by creating mosquitoes that are harder to kill. In sub-Saharan Africa and parts of South America and southeast Asia, we are seeing an alarming number of mosquitoes that can withstand insecticides. 
This is especially problematic for the fight against mosquito-borne diseases like malaria. To eradicate these diseases, we need new tools to complement the ones we already have.
☺ 허나 진화(evolution)라는 것이 똑똑해서 모기란 놈도 잘 안 죽는 놈이 나타나지요. 남 사하라, 남미, 동남아에서는 경고 수준의 살충제 저항성 모기가 출현합니다. 
이게 말라리아 같은 모기 병 퇴치에 골칫거리이지요. 그래서 기존의 방법을 보충할 새로운 도구가 필요하답니다.

Our foundation is backing a lot of different advances. One that I’m especially excited about is a set of techniques for genetically modifying mosquitoes that could dramatically reduce the number of disease-carrying insects in certain areas.
☺ 우리 재단은 여러 다른 과제도 지원하지요. 특히 가슴 떨리게 하는 것은 병을 옮기는 모기 개체수를 현저히 줄일 수 있는 일련의 유전자 변형 모기 제조 기술입니다. 

What is cool about these genetic techniques is how precise they can be. Precision matters because out of more than 3,000 species of mosquitoes, only five are responsible for causing most cases of malaria. Of those, only females spread the disease, because they’re the only ones that bite humans. (They do it when they need extra protein for reproduction. Experts call it “taking a blood meal.”) The males just drink nectar.
☺ 이 유전적 기술이 멋진(cool) 이유는 엄청 정밀하기 때문이죠. 정밀도기 중요한 이유는 3천 종의 모기 중 단지 5종만 말라리아를 옮깁니다. 그중에도 암컷만 병을 옮기고 사람을 문답니다. (그것도 번식에 필요한 추가 단백질을 필요할 때만- ‘피의 식사를 한다’고 하지요.)

 Instead of killing a bunch of mosquitoes indiscriminately, we could eliminate only the dangerous ones. (무차별적으로 모든 모기를 죽이기보다 위험한 것들만 골라 제거할 수 있어요.)

The promise of gene editing is that, instead of killing a bunch of mosquitoes indiscriminately, we could eliminate only the dangerous ones in a particular area. That would buy us time to cure all the people there of malaria. Then we could let the mosquito population return without the parasite.
☺ 유전자 편집(Gene Editing)의 약속은 여러 종류의 모기들을 무분별하게 죽이는 대신 특정 지역에서 위험한 종류에 한정해서 제거할 수 있다는 것입니다. 그리하여 말라리아를 치료할 수 있는 시간을 벌고 말라리아 기생균이 없는 모기는 되돌려 살려 주는 것이지요. 

One exciting gene-editing technique is called gene drive. The term covers several different approaches, but the basic idea is to use the CRISPR method to rewrite the usual rules of inheritance. Normally, for any given gene, there’s a 50 percent chance that a parent with that gene will pass it on to a child. (It is competing with one from the other parent, and only one of the two can win.) With gene drive, the odds go up to 100 percent. You give a few mosquitoes an edited gene that inserts—or drives—itself into all their offspring. When those mosquitoes mate with wild mosquitoes, all their children will have the edited gene, and over time it will make its way through the entire population.
Imagine if blue-eyed mosquitoes had only blue-eyed children, no matter what color their partners’ eyes were. Eventually, every mosquito in that population would have blue eyes.
☺ 한 가지 흥미로운 유전자 편집 기술은 유전자 드라이버(Gene Drive)라 부르지요. 이 단어는 여러 다른 접근 방법을 포함하지만 기본 아이디어는 크리스퍼(CRISPR) 방법을 활용하여 통상의 유전 법칙을 다시 쓰는 것입니다. (주(註); CRISPR 기술은 제 블로그 “유전자 변형 아기 탄생의 길은 열릴까‘ 참조) 보통 부모의 유전자는 이론적으로는 자녀에게 50%씩 유전되지요. 유전자 드라이버로는 특이하게 100%까지도 가능하지요. 몇몇 모기에다 편집된 유전자를 후계에 끼워 넣거나 구동하게 하고, 편집된 유전자를 가진 모기가 야생의 모기와 교배하면 모든 새끼 모기들이 편집된 유전자를 지녀, 시간이 지나면 이런 방식으로 전체 개체를 모두 통일되게 합니다. 
 만약 푸른 눈을 가진 모기가 그 짝이 어떤 색깔의 눈을 가지든 모두 푸른 눈의 새끼만 가진다고 가정해 보죠. 결국에는 그 집단의 모든 모기는 푸른 눈을 가지게 될 것이지요. 


CRISPR기술로 유전자 편집 (Wikipedia)

This chart shows you how gene drive eventually spreads a gene throughout an entire population:
☺ 아래 그림은 유전자 드라이버가 궁극적으로 어떻게 전체 집단에 퍼지게 되는지를 보여줍니다.

(주(註); 위 그림은 자연적 유전 방식으로 붉게 표시된 모기가 유전자 변형 모기이면서 열성(劣性, recessive)이면 후대(F1, F2, F3,..)로 갈수록 유전자가 희석되어 그 집단에서 소수자가 되지만(멘델의 유전 법칙에서 F2에서 3;1, F3 세대에서 9:3:3:1로 분리됨), 아래 유전자 드라이버로 유전자가 변형된 모기는 그 변형된 유전자가 작동하여 세대를 거칠수록 본래의 유전자는 작동 못하게 하여 몇 세대 이후에는 모두 붉은색 모기(이 경우 성비(性比)가 모두 수놈으로 태어나 말라리아 원충으로 감염된 암컷이 소멸되어 병 전파를 막게 하는 방법입니다)
     ....... (중략) 
 But first I want to give you two examples of how it works.
☺ 어떻게 작동하는지 2가지 예를 들어 보죠. 
 
One is the colorfully named X-shredder. As you might remember from biology class, the sex of a mosquito is determined partly by the sex chromosomes it inherits from its parents. Females got one X chromosome from each parent; males got an X from their mother and a Y from their father.
☺ 하나는 붉게 이름 지어진 ‘암컷의 성(性), X-염색체 파쇄기’ (X-shredder)입니다. 생물학에서 배운바 같이 모기의 성은 부모로부터 물려받은 성염색체로 정해지지요. 암컷은 각 부모로부터 X 염색체를 물려받고, 수컷은 어머니로부터 X를 아버지로부터 Y를 받지요. 

In 2014, scientists at Imperial College London and the Fred Hutchinson center here in Seattle were able to edit a protein in male mosquitoes so that it shreds the X chromosomes in their sperm. As a result, the males pass along mostly Y chromosomes, so most of their offspring will be males. Thanks to gene drive, those offspring will also have the edited protein, so most of their children will be males. 


수컷의 XY 염색체 중 암컷의 성 X 염색체를 유전자 편집으로 파괴
(참고 문헌; A synthetic sex ratio distortion system for the control of the human malaria mosquito
Roberto Galizi, Lindsey A. Doyle, Miriam Menichelli, Federica Bernardini, Anne Deredec, Austin Burt, Barry L. Stoddard, Nikolai Windbichler & Andrea Crisanti
Nature Communications volume 5, Article number: 3977 (2014)
☺ 2014년 영국의 Imperial College London과 시애틀에 있는 Fred Hutchinson 센터에서 수컷 모기의 단백질을 편집하여 그들의 정자에서 X 염색체를 파쇄하도록 만들었어요. 그 결과 수컷은 Y 염색체를 대대로 물려주면서 대부분 새끼들은 수컷이지요. 유전자 드라이버 덕분에 새끼들은 편집한 단백질을 가지고 대부분 수컷이 되지요.
(유전자 편집 기술로 정자(sperm) 생성 시에만 이 단백질 효소를 만들어 내어 X 염색체만을 파괴한다.) 
 
Within a few generations, the male/female ratio gets out of whack, and eventually the species dies off in that area.
☺ 몇 세대 이내에 암수 성비를 후려쳐 결국 그 종은 사라지게 합니다.

 Females with edited doublesex genes develop a mix of male and female organs, including male genitalia. (양성(兩性) 유전자를 편집한 암컷이 수컷 생식기를 지닌 암컷과 수컷의 기관이 섞인 양성으로 만든다.)  

Another example involves the doublesex gene, which in mosquitoes works along with the sex chromosome to determine whether an insect turns out male or female. Last year, researchers at Imperial College London found that females with edited doublesex genes develop a mix of male and female organs, including male genitalia and a proboscis that is too flimsy to break human skin. They can’t reproduce, so the population shrinks; and they can’t take a blood meal, so they won’t spread the parasite. (Mosquitoes that can carry malaria eliminated in lab experiments by Hayley Dunning, Imperial College London, 24 September 2018)
☺ 또 다른 예는 양성(兩性) 유전자로 암컷과 수컷으로 결정하는 성 염색체에 작동하도록 만듭니다. 지난해 Imperial College 연구자들이 양성 유전자 편집한 암컷이 수컷 생식기와 인간의 피부를 뚫기에는 너무 허술한 입을 가진 암수가 섞인 기관으로 진전됨을 발견했지요. 그들은 번식하지 못해 집단은 줄어들고, 피의 식사도 못하고, 말라리아 기생균을 전파도 못합니다.   
 

양성(兩性) 모기(♀) – 오른쪽 맨 아래 암컷 개체(XX)는 수컷(XY)처럼 주둥이에 수염털이 나고, 꼬리 부분에 교미에 사용하는 갈고리 모양이 생겼고 그것도 거꾸로 붙어 있다. 
(참고문헌; A CRISPR–Cas9 gene drive targeting doublesex causes complete population suppression in caged Anopheles gambiae mosquitoes
Kyros Kyrou, Andrew M Hammond, Roberto Galizi, Nace Kranjc, Austin Burt, Andrea K Beaghton, Tony Nolan & Andrea Crisanti; Nature Biotechnology; 36, 1062–1066 (2018)

The doublesex edit doesn’t affect males, although thanks to gene drive, they will pass it to their offspring, which is how it keeps spreading through the population.
☺ 양성 유전자 편집은 유전자 드라이버 덕분으로 수컷에는 아무 영향이 없고 암컷에만 후대에 물려줌으로 그 집단에 계속 퍼트릴 수 있지요. 

We know gene-drive technology works in the lab. When the Imperial College(IC) researchers put 150 males carrying a copy of the doublesex edit in a small cage with 450 wild-type mosquitoes, the population died off within a few months (about 10 generations). The sex bias edit produced similar results.
☺ 유전자 드라이버 기술이 실험실에서는 작동하는데, IC 연구자들이 150 마리의 양성 유전자를 가진 모기를 450 마리의 야생 모기와 자그마한 케이지에 넣었더니 몇 달 이내(약 10 세대 이후)에 죽어나갔다. 성비 불균형(X-shredder) 실험도 비슷한 결과를 나타냈지요.  

The next step is to run tests in larger cages and, eventually, get permission from governments to do them outdoors. We need to understand things like: What’s the impact on the food chain if a certain species of mosquito starts dying off? How many altered insects would we need to introduce? How long do we need the mosquitoes to be gone? Last year, the government of Burkina-Faso agreed to allow the release of sterile, non-gene-drive mosquitoes in the wild so researchers could begin to study some of these questions.
☺ 다음 단계는 규모가 큰 실험과 야외 실험 허가를 얻는 일입니다. 먹이 사슬에 어떤 영향(impact)이 있는지, 그 전개 규모는, 얼마나 걸릴지 이지요. 지난해 Burkina-Faso나라와 우선 유전자 변형되지 않은 불임의 모기 방출 실험에 동의를 얻어 이런 의문들을 연구할 수 있게 시작했습니다.

As I mentioned, social and regulatory issues also come into play. For example, because mosquitoes don’t exactly respect national boundaries, neighboring countries will probably need to agree on the rules surrounding the use of gene-editing technology. Policymakers and scientists have been debating these questions in forums like the World Health Organization and the African Union’s development agency, and they are moving toward a consensus.
☺ 사회적 규제 문제도 운용해야 합니다. 방출 시 이웃 국가 간 문제, WHO나 아프리카 연합에서 이들 문제에 관해 정책 입안자와 과학자 간 토론으로 합의를 이루어야 합니다.
  
I think we can have the regulatory approvals in place by 2024 and the first gene-drive mosquitoes ready for use by 2026. Although this technique will never replace the other tools we have for fighting malaria, I’m optimistic that it could become one more important weapon in eradicating the disease.
☺ 내 생각으로 2024년 규제 허가를 상정하여 얻고 26년까지 착수할 것으로 봅니다. 병을 퇴치하는 중요한 무기가 될 것으로 낙관하지요.

2019년 4월 15일 
Bill Gates