MEDICINE 

‘하나의 살아 있는(생(生) 백신으로 여러 가지 질병을 예방할 수 있을까“
‘Could a Single Live Vaccine Protect against a Multitude of Diseases?“

(한 번의 적절한 예방접종으로 해당 질병은 물론 다른 질병도 예방할 수 있을까 ?)   
A controversial theory holds that one immunization, given properly, can protect against many diseases besides its target

By Melinda Wenner Moyer | Scientific American June 2019 Issue
(멜린다 웨느 모이어/ Scientific American. 2019년 6월)를 발췌 편집 하였습니다. 

 
IN BRIEF (요약)

⚫ Vaccines target specific diseases, but a line of studies suggests that some offer much broader protection.
 - 한 백신은 어떤 특정의 질병을 표적으로 삼지요, 그러나 일련의 연구 결과 그중 몇 가지가 보다 광범위한 예방을 한다고 제안합니다.   
⚫ Live immunizations in particular may cut child mortality rates by 50 percent overall, research indicates.
 - 연구 결과에 의하면 어떤 특정의 경우 생 백신 예방접종으로 어린이 사망률을 50% 감소시킨다고 합니다.
⚫ This work, spearheaded by Peter Aaby and Christine Benn in Guinea-Bissau, has also drawn criticism for overstated conclusions. 
 - 서 아프리카 기니비사우에 있는 피터 아베이와 크리스틴 벤이 이끄는 이 연구는 과장된 결론이라는 비평도 받고 있지요. 

☼ 논의의 시작 – ‘비 표적’ 효과 (‘Off-Target’ effect)

1) Peter Aaby & Christine Benn의 (Guinea- Bissau)‘ West Africa) 연구 
    -홍역(Measles) 백신의 비 표적 효과-
The researchers leading the trial—anthropologist Peter Aaby and physician Christine Benn, whom I had traveled to Guinea-Bissau(West Africa) to meet—have amassed evidence that a few specific vaccines can thwart a multitude of threatening plagues. Over decades they have published hundreds of studies suggesting that live, attenuated vaccines, which are made from weakened but living viruses or bacteria, can stave off not just their target infections but other diseases, such as respiratory infections (including pneumonia), blood infections (including sepsis) and diarrheal infections.
This notion that live vaccines have what are called “off-target” effects—and powerful ones—has implications that stretch far beyond Africa
☺ 서 아프리카 Guinea- Bissau에서 시험 인류학자 피터 아베이와 내과의사인 크리스틴 벤은 내가 그곳을 찾았을 때 몇 가지 특정 백신이 목숨을 위협하는 여러 전염병을 막을 수 있다는 증거를 축적하고 있었지요. 수 십 년에 걸쳐 수백편의 논문에 살아 있는 약독(弱毒, 살아 있지만 병원성이 약한, 주(註); 백신의 종류와 특성 참조)  바이러스 또는 세균 백신이 목표로 하는 병원균 감염은 물론이요 다른 질병도 예방할 수 있다고 발표 했습니다. 이를테면 이들이 호흡기계 병(폐렴), 혈액감염(패혈증), 설사병을 막아 줄 수 있다는 겁니다. 
생 백신의 ‘비(非) 표적(標的) 효과’라 불리는 개념은 아프리카를 넘어 그 시사(示唆)하는 바가 있지요. 
 
In a landmark 1995 BMJ(originally British Medical Journal) paper, they analyzed data from 12 previously published studies—some their own—on the association between measles vaccination and mortality in developing countries. They found that the vaccine was linked to a 30 to 86 percent reduction in overall death risk. In each study, measles itself only killed a small proportion of unvaccinated kids, so the vaccine wasn’t just preventing measles; something else was going on. 
☺ 1995년 지표(指標)가 되는 BMJ 논문에서 아베이와 벤은 덴마크 연구자들과 공동 연구로 이전에 발표된 12 논문(자신들의 논문도 포함)분석 결과, 개발도상국에서 홍역 백신 접종과 사망률이 관련 있음을 발표했다. 그들은 백신이 전반적 사망 위험을 30-86% 감소로 이어지는 것을 찾아냈다. 각각의 연구에서 홍역자체로 비 접종 어린이가 죽는 비율이 낮았기에 홍역 백신이 홍역만 예방하는 게 아니라 뭔가 다른 작용도 있었다는 것이다.

2) Denmark(선진국) 연구  - 홍역, 볼거리, 풍진 (MMR) 백신의 비 표적 효과 -
In a 2014 paper published in JAMA(Journal of the American Medical Association; IF(‘17); 47.66)), Aaby and Benn collaborated with Danish researchers to investigate whether these protective effects extended to high-income countries. They found that Danish children who received the live measles-mumps-rubella (MMR) vaccine as their last inoculation were 14 percent less likely to be hospitalized for any infection than were kids who had most recently received the inactivated DTaP-IPV-Hib vaccine for diphtheria, tetanus, acellular pertussis, polio and Hemophilus influenzae type B.
☺ 2014년 미국의약협회 저널 (IF; 47.66)에 발표한 논문에서 - 아베이와 벤이 덴마크 과학자들과 한 공동 연구 - 이러한 예방적 효과가 고소득 국가에서도 있는지를 조사했다. 그들은 이전에 생(生) 홍역, 유행성 이하선염(볼거리), 풍진(live MMR vaccine) 백신을 맞은 덴마크 어린이들이 가장 최근 불활성화 한(죽인 항원) 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비, B형 간염 독감(DTaP-IPV-Hib) 백신을 맞은 어린이보다 감염으로 인한 입원이 14% 낮다는 것을 발견했다.   

3) BCG(결핵)와 live polio vaccine(생 소아마비 백신) 효과  
Aaby and Benn have also linked the BCG vaccine with lower neonatal mortality, and they have studied the live oral polio vaccine (OPV) as well. In a 2018 paper, they reported that child mortality rates were 19 percent lower after OPV campaigns than before them, and a clinical trial they published in 2015 found that OPV given within two days of birth with BCG reduced mortality risk by 42 percent, compared with BCG alone.
☺ 아베이와 벤은 BCG 백신이  신생아 사망률을 낮추고, 2018년 논문에 경구용 생 소아마비 백신이 유아 사망률을 19% 낮추었다고 발표 했다. 2015년 임상 시험에서도 생후 2일 이내 생 소아마비 백신과 BCG 동시 접종으로 BCG만 맞힌 어린이에 비해 사망 위험률을 42%나 줄였다.  

☼ 새롭게 보강된 연구

In 2017 in the U.S., for instance, researchers at the Centers for Disease Control and Prevention reported that children were half as likely to be hospitalized for nonvaccine-targeted infections between the ages of 16 and 24 months if the last immunization they had received was a live vaccine rather than an inactivated one. New research in immunology suggests that live vaccines can have such wide-ranging effects because they stimulate a part of the immune system that fights a broad-based war against all outside invaders, giving the system a head start on defense. 
In 1980 in the U.S., on the other hand, 86 percent of kids received the live measles vaccine, 98 percent were inoculated with the inactivated DTP vaccine, and 95 percent had gotten live polio vaccines.
☺ 예로 2017년 미국의 질병관리와 예방 센터(CDCP) 연구자들이 생(生) 백신을 맞은 생 후 16 ~ 24개월 영유아들이 사멸한 항원 백신을 맞은 어린이들에 비해 비 백신 표적 감염(백신을 맞은 병 이외의 다른 질병)으로 병원 입원이 반으로 줄었다고 보고했다. 면역학 분야 새로운 연구는 살아있는 백신이 외부의 모든 침입자와 광범위한 전쟁에 맞서 싸우는 면역계의 일부를 자극하여 미리 방어하는 체계를 부여한다고 시사한다. 
1980년도에 미국에서는 86% 어린이가 생 홍역 백신을 맞고,  98%가 죽은 DTP 백신(디프테리이아, 파상풍, 백일해 복합백신)을, 95%가 생 소아마비 백신을 맞았다.
   
☼ 광범위한 촉진제
A BROAD BOOSTER

 In 2010 Netea, an immunologist at Radboud University in the Netherlands, embarked on a study how the BCG vaccine affects human immune cells—how it teaches them to recognize and attack the bacterium Mycobacterium tuberculosis. To provide an experimental control on one test, lab workers exposed blood samples from vaccinated volunteers to Candida albicans, a common yeast. Based on accepted immunology doctrine, which holds that vaccines incite immune responses specific to the targeted pathogen, BCG should have had no effect on the blood’s response to Candida.

☺ 2010년 네덜란드 라드바우드대학교 면역학자 네티아 교수는 BCG 백신이 어떻게 인간의 면역세포에 영향을 미치는지, 즉 그것이(BCG) 결핵균(M. tuberclosis)을 인지하고 공격하도록 가르치는 지에 대한 연구를 시작했다. 백신을 맞은 자원 봉사자의 피를 기회적 병원성 이스트인 C. albicans에 노출 시켰다. 통용되는 면역학 교리에 의하면 백신은 특정 표적 병원균에 특이적으로 면역반응을 유발하므로  BCG는 결핵균이 아닌 Candida에 아무런 영향을 미쳐서는 안 된다.   

☼ 생 백신의 이중(二重) 방어(防禦) (Double Defenses)

How could a vaccine against tuberculosis change how the body responds to other pathogens? The idea contradicted established paradigms. Immunizations prime the body to make proteins called antibodies that recognize, attach to and attack proteins on the pathogens if the body ever encounters them again. 
☺ 결핵 백신이 어떻게 다른 병원균들에 반응하도록 변화를 줄 수 있었을까?
  수립된 패러다임에 반(反)하는 아이디어는 무엇일까. 예방접종은 우리 몸이 항체라고 부르는 단백질을 만들도록 하는 기폭제(개시자) 역할을 한다. 그 항체가 이전에 만났던 병원균을 인지하고 부착하여 공격한다. 

그림 해설: 
‘2중 방어’
우리 몸의 면역 체계는 두 가지 무기를 갖는데; 하나는 적응(adaptive) 면역체계이고 하나는 선천적(innate) 면역체계이다. 적응 무기(면역)는 세포가 특정한 세균이나 위험에만 반응하고, 선천적 무기는 신속한 반응이긴 해도 특정 균에 대한 효과에는 한계가 있다. 새로운 이론은, 살아있지만 약화된 병원균으로 만든 백신은 더 광범위한 균에 더 강하게 대적하도록 ‘훈련’ 받을 수 있다. 

Adaptive Immunity(적응면역, acquired immunity(획득면역)
 침입하는 병원균(항원이라 부름, antigens) 조각을 붙잡으면서 면역체계가 시작한다. 보통 세균이나 바이러스의 단백질인 항원이 T-cell과 마주한 세포는 ‘서툴고 나약한(naive)’ 세포에서 ‘기폭제(개시자, primed)’ 세포로 전환한다.  세포는 항원을 이용하여 침입자에 특이적인 면역반응을 개시한다. 감염된 세포를 추격하는 사멸세포(killer cells)와 화학적 전령인 사이토카인(cytokines)으로 다른 파괴적 반응을 활성화하고 몸속에 기억세포를 만들어 병원균이 다시 나타나면 바로 알아 볼 수 있도록  면역체계를 작동하여 그 균을 찾아내 공격한다.  


Innate Immunity (선천면역)
  이 무기는 대식세포(macrophages)라 부르는 보편적인 방어 세포를 이용한다. 그들은 어떤 병원균도 집어삼키고 특정한 표적도 없다. 그러나 최근 연구는 적응면역과 유사하게 선천적 면역 구성성분이 예전에 만난 적이 있는 병원균을 기억할 수 있다는 암시를 준다. 이런 조우(遭遇)는 생 백신의 약화된 병원균으로부터 나올지도 모르며 만남은 대식세포의 ‘후성 유전적으로 (epigenetically)’  마크하여, 즉 DNA 구조를 바꾸어 후대로 전하게 된다(예로 DNA methylation 등등). 이런 변화는 여러 병원균에 대한 면역반응을 높이고, 좀 더 활성이 증가된 방어자로 만들도록 대식세포의 대사를 바꾼다. 다른 병원균의 공격에도 세포는 여분의 더 많은 사이토카인을 만들어 염증을 유발시키고 침입자에 더 큰 해를 입히도록 다른 체내 반응과정을 만들어 낸다. 
 

Credit: Jen Christiansen; 
Sources: “Trained Immunity: A Program of Innate Immune Memory in Health and Disease,” by Mihai G. Netea et al., in Science, Vol. 352, April 22, 2016, and “Innate Immune Memory: A Paradigm Shift in Understanding Host Defense,” by Mihai G. Netea et al., in Nature Immunology, Vol. 16; July 2015

This defense is called adaptive immunity(acquired Immunity), and it acts like a team of snipers that take out only certain targets. Given adaptive immunity’s specificity, it didn’t make sense to Netea that it could be responsible for BCG’s ability to protect against a number of insults.
☺ 이런 방어를 적응면역(획득면역, 특이면역)이라 부르며, 저격팀처럼 특정 표적만 제거한다. 적응면역의 특이성 관점에서 보면, 네티아 교수는 BCG가 여러 종류의 질병공격을 예방하는 능력은 말이 안 되었다. 

Another kind of bodily defense—one that researchers historically thought vaccines had little to do with—is known as innate immunity, and it is more like a battalion told to open fire on anyone who edges into its line of sight. It is the rapid-response team, initiating a fight against any new invader. When pathogens invade, innate inflammatory cells get pulled to the infection site. Large white blood cells called phagocytes—particularly a type called macrophages—engulf and destroy the pathogens. They also secrete immune chemicals called cytokines that draw other immune cells to the scene. The reaction creates proteins that tag pathogens so that they are easier for phagocytes to find.
☺ 연구자들이 역사적으로 백신과 상관이 없다고 생각했던 또 다른 종류의 신체 방어 –즉 선천면역은 군대가 누구든 시야에 들어오면 발포하는 거와 유사하다.  그것은 신속대응팀으로 새로운 침입자 누구와도 대응해서 싸움을 시작한다. 병원균이 침범하면 선천적 염증세포를 침입부위로 끌고 오고 식세포(食細胞, phygocyte)라고 부르는 거대한 백혈구 – 특히 대식세포의 일종이 병원균을 집어 삼키고 파괴한다. 그들은 동시에 면역 화합물인 사이토카인을 분비하여 다른 면역세포를 싸움 현장으로 불러 온다. 
이 반응은 병원균에 꼬리표를 붙이는 단백질을 창조하고 그래서 식세포가 쉽게 찾을 수 있게 한다. 

But conventional thinking held that the innate immune system could not “remember” past immunological encounters, such as stimulation from previous vaccines. The thinking has long been that innate immune cells attack whatever they see and then forget about the battle afterward, like a soldier with amnesia. But these assumptions have been woefully incorrect.
☺ 그러나 기존의 개념은 선천면역체계는 이전의 백신으로 자극받은 과거의 면역학적 만남이 있었는지를 ‘기억할’ 수 없다, 그들은 보는 것을 공격하고 그 후로는 그 전쟁을 기억하지 못한다고 여겨왔다. 마치 기억 상실증에 걸린 병사처럼. 이런 가정은 엄청 잘못되었다. 

In a paper published in 2012 in the Proceedings of the National Academy of Sciences USA, Netea’s team found that human immune cells primed by BCG produce four times as much of a key cytokine called IFN-gamma (IFN-γ) and twice as much of the cytokines TNF and interleukin-1 beta (IL-1β) when later exposed to other pathogens. The cells can initiate these enhanced responses for as long as three months after vaccination, which suggests that the innate immune system can, in fact, remember what it learns. More recently, in 2018, the researchers reported that BCG reprograms human immune cells in ways that help them stave off the yellow fever virus.
☺ 2012년 PNAS 논문에서 네티아 교수팀은 BCG가 IFN-γ은 4배, TNF와 IL-1β는 2배 증가 시켰고 3개월간이나 증가된 반응을 직동 할 수 있었다. 또 황열병 바이러스도 막는데 도움을 주는 면역 세포를 재 프로그램 한다고 보고했다.

Halsey and others have called for Aaby and Benn to conduct more randomized controlled trials, the so-called gold standard for teasing out an intervention’s effects. In these studies, children are randomly selected to receive vaccines or placebos and then followed over time. This random allocation eliminates the chance that socioeconomic status or overall health will play a role in vaccine decisions.
☺ 그러나 Hasley와 다른 과학자들은 좀 더 무작위 대조시험을 더해서 간섭효과를 없애야 한다고 합니다. 

    ++++++++++++++++++++++++++++++++++++++

(원 논문 Scientific American 6월 호의 “Vaccine Reimagined” 발췌 편집한 것입니다. 감사합니다)
Reporting for this article was supported by the Alicia Patterson Foundation.
This article was originally published with the title "Vaccines Reimagined" in Scientific American 320, 6, 54-61 (June 2019) 
doi:10.1038/scientificamerican0619-54

참조; 그림이 포함된 원문을 참조하고 싶은 분은 제 네이버 블로그 '샘솟는 지혜'로 보실 수 있습니다.